主线流程是主角迪肯和酒鬼追捕目标里昂，之后机车的燃油泵损坏，二人前往疯狂威利酒吧寻找零件。在修车厂酒鬼被安息者用喷火器烧伤，救下酒鬼后，发现停在屋外的机车被柯普兰营地的人拆解，只能暂时使用营地提供的小型摩托车代步。为了治疗酒鬼的烧伤，要前往NERO检查哨寻找医疗用品。在检查哨启动发电机前，最好先解除周围的扬声器，避免吸引大量感染者。从这里开始通过监听NERO的无线电，得知妻子莎拉可能还在人世，于是开始追踪NERO直升机的踪迹。

中期会接到温泉营地的任务，营救名为丽莎的女孩。成功救出丽莎后，温泉营地遭遇安息者袭击丽莎被掳走，此时不得不独自闯进安息者哨站将她救回。通过截获的NERO加密对讲机，找到当年带走莎拉的负责人欧布莱恩。欧布莱恩透露莎拉被送往南方秘密医疗点，并未在约定的难民营死亡。与此同时酒鬼的伤势恶化，发展为败血症，这里剧情是自身冒险在洛斯特湖营地偷药被抓获，营地管理者了解情况后同意提供治疗，但必须留下协助防卫，北上计划暂时搁置。向南推进后逐渐接近真相，在安息者的领地与宿敌卡洛斯展开对决。

对抗卡洛斯时要避免主动攻击，等他攻击落空、刀具插入地面时再反击。击败卡洛斯后，最终在南方的一个NERO研究中心找到了已经成为研究员的莎拉，但莎拉因实验而失忆，经过一些剧情两人重逢。后期需要清理大量的暴走潮，真正强制必须应对的暴走潮只有三次。第一次在熔岩洞穴，需要学会在资源有限的封闭环境中利用地形优势。

第二次在艾隆孤峰牧场，开阔地形中散布的油桶成为关键，引诱暴走潮聚集在爆炸物附近再引爆可以高效清理。第三次暴走潮规模达到数百只，混杂着高威胁的特殊感染者，必须采用机动游击战术，提前升级摩托车油箱保证持续机动性，利用地形高低差不断切换战场，交替使用燃烧瓶制造隔离带。在最终决战前，要是能将三个友方营地的信任度都提升到满级，会有营地盟友前来支援的隐藏剧情。通关主线后欧布莱恩会再次联系自身，让去开始的地方见面，完成这个任务可以解锁隐藏结局。